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ALSをモデル化した運動ニューロンの活動障害

2022年10月4日火曜日

16:30 (CEST) 10:30 (EDT) 7:30 (PDT)
日本時間午後11時30分より

Title 

Aging-Dependent Altered Transcriptional Programs Underlie Activity Impairments in Human C9orf72-Mutant Motor Neurons
(ヒトC9orf72変異運動ニューロンの活動障害に関わる加齢依存的な転写プログラムの変化)

概要

背景: 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、上部および下部運動ニューロンが侵され、診断から通常3～5年で死に至る致死的な神経変性疾患である。これまでの研究により、in vitroおよびin vivoモデルにおいて、シナプスや神経細胞の活動の変化が病態の根底にあることが明らかになっいるが、神経変性過程への具体的な貢献についてはまだ議論が続いている。特に、神経細胞の過活動と低活動はALSの病態に影響を与えることが知られており、大きな議論の的となっている。

方法: 我々は、高密度多電極アレイ（HD-MEA）技術を用い、ヒトiPS細胞由来のC9orf72変異体および健康な人のMNの電気生理学的特性を縦断的にモニターした。さらに、変異型運動ニューロンにおける活動変化の元となる分子的な原因を解明するために、このデータと対応するトランスクリプトーム解析を組み合わせた。最後に、SKチャネルブロッカーであるアパミンの投与により、観察された表現型のレスキューを試みた。

結果: 我々の研究により、ALSC9orf72 の運動ニューロンには、初期に活動亢進が認められ、神経細胞の老化に伴い急激に減 少し、神経変性が始まると認められなくなることが判明した。また、これまでの論文によりALSのMNではシナプスが減少していることが知られているが、ALSC9orf72のMN培養では、ネットワークのシナプスが全体的に減少していることが観察された。HD-MEAの結果と同様に、ALSC9orf72のMNでは、初期の時点でシナプスの転写産物が増加し、その後、時間の経過とともに有意に減少することが観察された。また、SKチャネル阻害剤であるアパミンの投与により、電気生理学的および転写レベルでALS MNの神経保護効果が確認された。

結論: 本研究は、神経活動の長期的な発達に関する洞察を提供し、これらの機能的変化を加齢に依存した転写プログラムに関連付けることで、ALSC9orf72 MNにおける電気生理学的変化に関する矛盾した証拠の説明として、シナプスの成熟化現象を示唆するものである。

Recent Publications

Aging-Dependent Altered Transcriptional Programs Underlie Activity Impairments in Human C9orf72-Mutant Motor Neurons 

Daniel Sommer, Sandeep Rajkumar, Mira Seidel, Amr Aly, Albert Ludolph, Ritchie Ho, Tobias M. Boeckers and Alberto Catanese

Frontiers in Molecular Neuroscience, June 2022

(DOI: https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.894230)

Speaker Bio

Daniel Sommer, MD student at Ulm University, member of the AG Catanese (Institute of Anatomy and Cell Biology, directed by Prof. Dr. T. M. Böckers)

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